A origem deste título está ligada a um fato ocorrido na cidade de Valencia, Espanha, em 1409.  Padre Jofre caminhava pela rua, quando presenciou um ato de violência de alguns jovens contra uma pessoa com deficiência mental que, em sua crise de loucura, agredia as pessoas que passavam pelo local. Penalizado com a situação dos marginalizados pela sociedade, decidiu criar uma confraria para auxiliar os doentes e meninos desamparados.

Contando com o apoio inicial de dez católicos que se tornaram confrades, ele construiu um albergue com uma capela anexa. Era seu desejo dedicar esta capela a Nossa Senhora, sob o título de Nossa Senhora dos Desamparados.

Necessitado de uma imagem que representasse a Virgem, ele aceitou a oferta de dois peregrinos que passavam pela cidade e diziam ser escultores. Padre Jofre destinou-lhes um lugar do albergue para que pudessem trabalhar. Eles dividiram o local com uma senhora cega e paralítica, que serviu como única testemunha do trabalho realizado.

Três dias depois, a imagem estava terminada e os escultores tinham desaparecido. A primeira a ver a obra acabada foi a senhora, que recuperou a visão e ficou curada de sua paralisia. A notícia se espalhou rapidamente pela cidade e muitos foram até o albergue para admirar a imagem e presenciar o milagre. A partir deste dia, vários milagres e graças foram alcançadas pela intercessão de Nossa Senhora dos Desamparados.

No ano de 1667, a imagem foi transferida em grande solenidade para a nova igreja construída em sua honra, e passou a ser padroeira da cidade de Valencia.

A confraria de Nossa Senhora dos Desamparados ainda existe e continua sua obra social de atendimento aos pobres e doentes necessitados.